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Schematische Darstellung. Werte nach Mausfibroblasten, Vierbuchen et al. 2010.
Was du gerade gesehen hast
Ohne Ascl1 passiert nichts.
Die Identität einer Zelle ist kein Ziel, das sie einmal erreicht hat. Sie ist ein Zustand, den sie in jedem Moment aufrechterhält.
Brn2 und Myt1l können die Umwandlung verbessern, aber sie können sie nicht auslösen. Nimmst du Ascl1 weg, bleiben nach 21 Tagen dieselben flachen, spindeligen Fibroblasten übrig, mit denen der Versuch begonnen hat. Ein einziger Faktor entscheidet, ob überhaupt etwas geschieht — die beiden anderen entscheiden nur, wie gut.
Was in der Schale entsteht, sieht nicht nur aus wie eine Nervenzelle. Die Zellen stellen das Teilen ein, bilden Axone und Dendriten aus, feuern Aktionspotenziale und schließen untereinander Synapsen. Sie durchlaufen dabei nie ein Embryonalstadium. Der direkte Weg führt von einem erwachsenen Zelltyp zum anderen.
Der Mechanismus
Warum ausgerechnet Ascl1
Die neuronalen Gene sind in einer Hautzelle nicht gelöscht. Sie sind weggepackt: das Erbgut liegt dort eng um Histone gewickelt, unerreichbar für die meisten Faktoren. Probiere aus, wer drankommt.
Neun Zielstellen. Drei liegen offen, sechs stecken in dicht gepacktem Chromatin.
Ascl1 ist ein Pionierfaktor. Es bindet seine Zielstellen auch dann, wenn sie verpackt sind, und öffnet den Abschnitt. Brn2 und Myt1l können das nicht — sie finden vorher nur die ohnehin offenen Stellen. Erst nachdem Ascl1 vorgelegt hat, kommen sie an den Rest heran.
Deshalb ist die Reihenfolge keine Frage der Dosis, sondern der Zuständigkeit. Ascl1 schließt das neuronale Programm auf, Brn2 treibt die Reifung, und Myt1l schaltet aktiv ab, was die Zelle bisher war. Zusammen kippt der Zustand — und hält.
Der Vergleich
Der Umweg, den man sich spart
Der bekanntere Weg zur Nervenzelle führt über die iPS-Zelle: die Hautzelle wird zuerst in einen embryonenähnlichen Zustand zurückversetzt und von dort neu ausdifferenziert. Er funktioniert — er kostet nur etwas, das man erst bemerkt, wenn man es braucht.
Über die iPS-Zelle
- Hautzelle
- iPS-Zellezurück auf Embryonalstand
- Nervenzelle
- zwei bis drei Monate
- das biologische Alter wird zurückgesetzt
- nicht ausdifferenzierte Restzellen bilden Teratome
Direkt
- Hautzelle
- NervenzelleiN-Zelle
- zwei bis drei Wochen
- das biologische Alter bleibt erhalten
- kein pluripotentes Zwischenstadium, kein Teratomrisiko
Alzheimer und Parkinson sind Alterskrankheiten. Eine Nervenzelle, die das Alter ihres Spenders vergessen hat, ist als Krankheitsmodell wenig wert.
Genau deshalb ist der direkte Weg mehr als eine Abkürzung. Nimmt man Haut von einem achtzigjährigen Menschen und wandelt sie direkt um, entsteht eine Nervenzelle, die die Spuren dieser achtzig Jahre mitbringt. Über die iPS-Zelle entstünde stattdessen eine verjüngte — biologisch beeindruckend, für die Frage aber unbrauchbar.
Ehrlich bleiben
Was noch nicht geht
Die Ausbeute ist klein. Rund ein Fünftel der Mauszellen wird zur Nervenzelle. Menschliche Zellen sind widerspenstiger: dort braucht es einen vierten Faktor, NeuroD1, und es gelingt bei wenigen Prozent.
Man kann nicht nachwachsen lassen. Nervenzellen teilen sich nicht. Was in der Schale entsteht, ist alles, was man bekommt — anders als bei iPS-Zellen, die sich beliebig vermehren lassen.
Es ist kein Therapieverfahren. Die Faktoren kommen über virale Vektoren in die Zelle, und welcher Nervenzelltyp entsteht, lässt sich nur grob steuern. Der Nutzen liegt heute im Krankheitsmodell in der Schale, nicht im Patienten.